【關(guān)鍵詞】抗深部真菌感染藥物學(xué)論文，研究進(jìn)展論文，臨床評價論文
　　近年來，由于廣譜抗生素、腎上腺皮質(zhì)激素、抗腫瘤藥、免疫抑制劑等的廣泛應(yīng)用和侵襲性操作的開展，導(dǎo)致菌群失凋和機體對真菌的抵抗力降低，致使深部真菌病的發(fā)病率日趨增高，且真菌耐藥菌株也不斷增多，所以研發(fā)新型抗真菌藥物學(xué)及探索合理的抗真菌治療方案引起了關(guān)注，現(xiàn)就有關(guān)抗深部真菌藥的研究進(jìn)展及合理應(yīng)用綜述如下。
　　1多烯類抗真菌藥論文
　　該類藥物學(xué)具有廣譜抗真菌作用，為殺菌劑。
　　1.1兩性霉素B（amphotericinB）及其脂類制劑
　　兩性霉素B一直是治療深部真菌感染的重要藥物學(xué)，但其腎毒性大、不良反應(yīng)多（如靜脈給藥后寒顫、高熱等即時反應(yīng)以及貧血、低血鉀等），限制了該藥的廣泛應(yīng)用。為克服上述缺點，已先后研制了三種含脂類制劑，即兩性霉素B硫酸膽甾醇酯（amphotericinBcolloidaldispersion，ABCD）、兩性毒素B脂質(zhì)體復(fù)合物（amphotericinBlipidcomplex，ABLC）和兩性霉素B脂質(zhì)體（liposomalamphotericinB，L�睞mB）。
　　ABCD、ABLC、L�睞mB的抗菌譜和抗菌作用與常規(guī)制劑相同，但因它們多分布在網(wǎng)狀內(nèi)皮組織豐富的器官（如肝、脾、肺組織中），減少了在腎組織中的分布，故降低了腎毒性。ABCD對曲霉病、念珠菌病、毛霉菌病的有效率分別為49%、70%、67%；ABLC對曲霉病、念珠菌病、鐮刀菌病的有效率分別為42%、67%、82%；L�睞mB對的曲霉病、念珠菌病的有效率分別為66%、81%［1］。L�睞mB可作為HIV患者播散性組織胞漿菌病和隱球菌病的一線用藥，可作為粒細(xì)胞減少伴持續(xù)高熱患者經(jīng)驗性抗真菌治療及侵襲性霉菌感染的二線用藥；當(dāng)可疑或已確診接合菌病時，可使用大劑量的L�睞mB［10mg/(kg•d)］，該藥還用于內(nèi)臟和皮膚利什曼原蟲感染［2］。
　　由于有動物實驗顯示L�睞mB肺內(nèi)藥物學(xué)濃度在MIC以上可持續(xù)1周，在腎臟及脾臟可持續(xù)6周［3］，故有人提出新的給藥方法，分別在1、3、6d給予10mg/kg、5mg/kg、5mg/kg治療劑量，結(jié)果證明與3mg/（kg•d）治療劑量有相同療效。最新實驗研究指出，在嚴(yán)重深部真菌感染患者的治療中，L�睞mB大劑量［開始給予15mg/(kg•d)，3～4d后改為3mg/kg直到治療結(jié)束］比常規(guī)劑量顯著降低病死率，并且安全耐受，因此在真菌感染者，尤其合并有腫瘤和免疫缺陷等的患者早期應(yīng)用大劑量［10～15mg/（kg•d）］逐漸被認(rèn)可，但大劑量的持續(xù)時間仍需進(jìn)一步探討［4］。
　　
　　有研究發(fā)現(xiàn)兩性霉素B包含多種形式的多烯復(fù)合物，去除不同的組份制備成高純度的兩性霉素B（highpurityAmB，AmBHP），在感染念珠菌的小鼠模型上證明其療效與兩性霉素B常規(guī)制劑及脂類制劑相似，毒性更弱［5］，但有待于進(jìn)一步研究。
　　1.2制霉菌素（nystatin）及其脂質(zhì)體論文
　　口服胃腸道不吸收，注射用藥腎毒性大，臨床上僅限于局部應(yīng)用，治療口咽部、胃腸道及陰道真菌感染，為霉菌性腸炎的首選藥物學(xué)。目前研制了脂質(zhì)體制霉菌素注射劑（liposomalnystatin，L�睳ys），該藥在降低腎毒性的同時仍保留抗菌活性，鑒于其多分布于腎組織，對治療泌尿系統(tǒng)真菌感染可能有優(yōu)勢。臨床上采用4mg/(kg•d)治療兩性霉素B不能耐受或者頑固的侵襲性曲霉菌病已取得較好的療效［6］。動物實驗顯示，在該藥中加入免疫調(diào)節(jié)劑�泊偻淌呻模�可增強制霉菌素的穩(wěn)定性，延長血清持續(xù)時間，更有效的清除真菌［7］。
　　2吡咯類抗真菌藥論文
　　吡咯類抗真菌藥包括咪唑類（imidazoles）和三唑類（triazole）。咪唑類中有酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑等，后三者口服吸收差，治療深部真菌感染療效差，不良反應(yīng)多見，目前僅作為局部用藥，用于淺表真菌感染或皮膚粘膜念珠菌感染。
　　2.1第一代三唑類抗真菌藥：氟康唑和伊曲康唑
　　三唑類以氟康唑臨床應(yīng)用最為廣泛，是全身白色念珠菌感染的首選藥物學(xué)，常作為高危患者預(yù)防用藥。但有報告提示我們預(yù)防應(yīng)用氟康唑可能會導(dǎo)致多種藥物學(xué)的不敏感，進(jìn)而影響治療效果［8］。
　　
　　伊曲康唑?qū)φ婢�的抗菌譜較氟康唑廣，對多數(shù)曲霉和酵母菌有較好的體外抗菌活性。但膠囊劑口服吸收率差，而其口服液及注射液，以羥丙基環(huán)糊精為助溶劑，生物利用度明顯提高，適用于系統(tǒng)性真菌病。目前研究將由油類及表面活性物質(zhì)組成的自乳化藥物學(xué)傳遞系統(tǒng)加入口服制劑中，可大大改善伊曲康唑水溶性及口服吸收率，有望成為一種口服新劑型［9］。注射液和口服液序貫療法可用于確診及擬診侵襲性真菌感染的治療［10］、粒細(xì)胞減低伴發(fā)熱患者經(jīng)驗治療［11］。不論注射給藥還是口服給藥，尿液或腦脊液中均無原形藥物學(xué)，故本藥不宜用于治療尿路和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。
　　2.2第二代三唑類抗真菌藥論文
　　
　　近年來氟康唑衍生物的合成研究成為國內(nèi)外研究熱點，如在3位碳原子上引入含不同基團(tuán)的側(cè)鏈（已進(jìn)入臨床的伏立康唑、泊沙康唑等），將芐胺類化合物與氮唑類化合物的結(jié)構(gòu)組合起來及合成一系列的氟康唑酯類衍生物，它們的抗菌活性均比氟康唑增強。目前研制出氟康唑脂質(zhì)體凝膠劑，其可顯著提高藥物學(xué)的皮內(nèi)滯留量，有望成為氟康唑的一種外用新劑型［12］。
　　
　　新的三唑類為氟康唑衍生物，均具有廣譜抗真菌作用，對某些真菌具有殺菌作用，其作用優(yōu)于氟康唑，但較多烯類緩慢，仍存在唑類藥物學(xué)的共同缺點，如細(xì)胞色素氧化酶介導(dǎo)的藥物學(xué)間相互作用、唑類藥物學(xué)間交叉耐藥及藥物學(xué)體內(nèi)分布問題等。
　　2.2.1伏立康唑論文（Voriconazole）
　　該藥有口服及注射劑，口服生物利用度約為95%，視力模糊、肝臟毒性和皮疹等副作用較兩性霉素B和氟康唑明顯，但這些不良反應(yīng)大多為輕度，罕有停藥。本藥對曲霉菌屬、絲狀菌、念珠菌、酵母菌具有殺滅作用，但對克柔念珠菌作用不明顯，對毛霉菌無效。體外抗念珠菌活性是氟康唑的10～100倍，抗新型隱球菌活性比氟康唑高16倍，比伊曲康唑高2倍，特別是對兩性霉素B耐藥的土霉菌無耐藥性。
　　
　　臨床主要用于抑制和殺死隱球菌屬、曲霉菌屬及念珠菌屬，尤其是用于對氟康唑無效的念珠菌感染、對伊曲康唑和兩性霉素B無效的曲霉菌感染和對兩性霉素B耐藥的土霉菌感染。對于侵入性曲霉菌感染首選伏立康唑［13］，可替代L�睞mB用于中性粒細(xì)胞減少伴持續(xù)性發(fā)熱患者的經(jīng)驗性抗真菌治療［14］。
　　2.2.2泊沙康唑論文（Posaconazole）
　　
　　該藥已在國外上市，劑型為口服混懸液，與食物同服可使其吸收增加400%，可用于腎功不全者，常見的副反應(yīng)是輕到中度的惡心或腹瀉，罕有導(dǎo)致停藥。對2001年全世界70家醫(yī)療中心的3312株念珠菌和373株新型隱球菌的體外研究顯示該藥對97%的念珠菌、100%的新型隱球菌敏感；對念珠菌和新型隱球菌較伊曲康唑和氟康唑敏感，對曲霉菌屬的抗菌活性優(yōu)于兩性霉素B及伏立康唑。該藥可用于治療難治性疾病或其他藥物學(xué)耐藥引起的真菌感染（如曲霉菌、鐮刀菌、接合菌和球孢子菌），這些感染多發(fā)生于嚴(yán)重免疫缺陷人群（如造血干細(xì)胞移植受體發(fā)生移植物抗宿主或血液系統(tǒng)惡性疾病化療引起長期粒細(xì)胞減少患者），所以美國FDA推薦用于上述患者預(yù)防侵襲性真菌感染［15］。對粒細(xì)胞減少患者，泊沙康唑與氟康唑及伊曲康唑相比可明顯減少真菌感染的發(fā)生率。此外，泊沙康唑是治療接合菌病的最有希望的抗真菌藥［16］。與其他唑類抗真菌藥比較，泊沙康唑較少發(fā)生藥物學(xué)相互作用，但在臨床研究中還沒有靜脈配方，與伏立康唑比較存在局限性。
　　2.2.3艾沙康唑（isavuconazole）、瑞扶康唑（ravuconazole）、阿巴康唑（albaconazole）
　　
　　目前這三種藥物學(xué)正處于Ⅲ反應(yīng)期臨床試驗中，抗菌譜較泊沙康唑窄。艾沙康唑和瑞扶康唑的藥動學(xué)和藥效學(xué)可能與伏力康唑有很多相似之處，包括化學(xué)結(jié)構(gòu)、廣譜抗菌活性、半衰期長、藥物學(xué)
　　分布范圍、體內(nèi)藥物學(xué)活性數(shù)據(jù)支持其對侵襲性曲霉菌病和念珠菌病的療效等。艾沙康唑?qū)δ钪榫�抗菌活性明顯優(yōu)于伊曲康唑及伏立康唑，對耐兩性霉素B及卡泊芬凈的曲霉菌屬敏感，但對鐮刀菌及球孢子菌不敏感。瑞扶康唑抗新型隱球菌活性比氟康唑高64倍，抗念珠菌活性比氟康唑及伊曲康唑高2～64倍，僅56.2%的毛霉菌對瑞扶康唑敏感。阿巴康唑?qū)τ谀钪榫鷮佟㈦[球菌屬和曲霉菌屬有較強活性，抗菌活性優(yōu)于兩性霉素B，對鐮刀菌不敏感，但與兩性霉素B合用時療效有累加作用，治療女性陰道念珠菌病療效較好且患者可耐受［17］。
　　3棘白菌素類論文（Echinocandins）
　　
　　棘白菌素類為一類新型的抗真菌藥。因其能抑制真菌細(xì)胞壁的合成，而哺乳動物沒有細(xì)胞壁，因此這類藥具有高效低毒的特點。棘白菌素類未發(fā)現(xiàn)有常見于多烯類和吡咯類間的交互抗藥性，故該類藥物學(xué)是抗真菌新藥的研發(fā)方向。
　　
　　目前國外已上市的棘白菌素類杭真菌藥有三種：卡泊芬凈（Caspofungin）、米卡芬凈（Micafungin）和阿尼芬凈（Anidulafunngin），其中卡泊芬凈已在國內(nèi)上市。棘白霉素類藥物學(xué)的相對分子質(zhì)量比較大，口服生物利用度低，故均不能口服給藥，因很少透過血腦屏障，腦脊液中幾乎不能檢出。體外抗菌活性研究表明棘白霉素類對念珠菌屬是殺菌劑，對于曲霉菌屬是抑菌劑，卡泊芬凈對隱球菌、鐮刀菌和接合菌無效。卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈的作用相似，可作為念珠菌血癥和侵入性念珠菌病的一線用藥［18］。對于粒細(xì)胞減少患者，卡泊芬凈及米卡芬凈優(yōu)于阿尼芬凈。目前推薦卡泊芬凈作為粒細(xì)胞減少伴持續(xù)高熱者經(jīng)驗性抗真菌治療的一線用藥［14］，為侵入性曲霉菌病的二線用藥［18］。
　　4氟胞嘧啶論文（flucytosine）
　　口服吸收迅速而完全，常見副反應(yīng)有胃腸反應(yīng)，且約5%病人可出現(xiàn)白細(xì)胞或血小板減少。本品對隱球菌屬、念珠菌屬和光滑念珠菌等具有良好抗菌活性，對少數(shù)曲霉菌屬有一定抗菌活性，易產(chǎn)生耐藥，因此一般與兩性霉素B聯(lián)用以防止耐藥的發(fā)生，常用于隱球菌腦膜炎的治療。不論口服還是靜脈給藥，氟胞嘧啶制劑的早期抗真菌活性無明顯差別，而后期口服者的生物利用度降低［19］。
　　5真菌感染的療程及聯(lián)合用藥等問題論文
　　
　　由于目前國內(nèi)外均缺乏抗真菌藥物學(xué)的大規(guī)模臨床研究，各種抗真菌感染的治療指南對療程都無明確規(guī)定，只能依靠醫(yī)生的臨床經(jīng)驗而定。一般假絲酵母菌感染的療程為2～4周，新生隱球菌、曲霉菌和毛霉菌感染的療程需6個月至2年。隨著致病真菌耐藥的逐年上升、免疫抑制狀態(tài)下嚴(yán)重真菌感染的增多以及某些抗真菌藥毒副作用大及選擇范圍小等原因，兩種以上抗真菌藥的聯(lián)合應(yīng)用是臨床抗真菌治療的發(fā)展方向之一。有很多療法評價報道顯示，兩性霉素B與氟胞嘧啶或氟康唑聯(lián)用治療隱球菌腦膜炎效果較好。國外采用卡泊芬凈與伊曲康唑聯(lián)合治療晚期胰腺癌患者伴有淡紫色擬青霉菌皮膚感染，卡泊芬凈和兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合治療內(nèi)臟毛霉菌病均取得成功。但由于血液感染念珠菌后很少產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥真菌，以聯(lián)合用藥來防止耐藥真菌的產(chǎn)生可能并無實際意義［20］。聯(lián)用某些抗真菌藥高效且低毒，為臨床治療提供了新的思路和前景，值得進(jìn)一步探討。